Những người định cư gốc Âu ban đầu tại Boston trước tiên gọi khu vực là Trimountaine (theo "ba núi" trong khu vực khi đó) song sau đó đổi tên thành Boston theo đô thị Boston tại Anh, vốn là nơi xuất thân của một số người thực dân xuất chúng. Những người thực dân Thanh giáo từ Anh đổi tên khu định cư vào ngày 7 tháng 9 năm 1630 (lịch Julius),[11][18] họ chuyển đến từ Charlestown nhằm tìm nước ngọt. Khu định cư của họ ban đầu giới hạn trong bán đảo Shawmut, đương thời được vịnh Massachusetts và sông Charles bao quanh và kết nối với đại lục qua một eo đất hẹp. Theo nghiên cứu, bán đảo có người định cư sớm nhất là từ 5000 TCN.[19]

Năm 1629, thống đốc đầu tiên của Thuộc địa vịnh Massachusetts là John Winthrop lãnh đạo việc ký kết Hiệp định Cambridge, một văn kiện thành lập quan trọng của thành phố. Những luân lý Thanh giáo và sự tập trung của họ cho giáo dục ảnh hưởng đến lịch sử ban đầu của thành phố;[20] trường học công lập đầu tiên tại Hoa Kỳ được thành lập tại Boston vào năm 1635.[21] Trong 130 năm sau đó, thành phố tham dự vào các cuộc chiến với người Pháp và người da đỏ, cho đến khi Anh Quốc đánh bại người Pháp và các đồng minh bản địa của họ tại Bắc Mỹ. Boston là đô thị lớn nhất tại các thuộc địa của Anh tại Bắc Mỹ cho đến khi bị Philadelphia vượt qua vào giữa thế kỷ 18.[22]

Nhiều sự kiện mang tính quyết định trong Cách mạng Mỹ[23]; như Tàn sát Boston, Trà hội Boston, "đi đêm" của Paul Revere, các trận chiến Lexington và Concord và Bunker Hill, bao vây Boston, xảy ra tại hoặc gần Boston. Sau Cách mạng, truyền thống hàng hải lâu dài của Boston giúp thành phố trở thành một trong những bến cảng quốc tế thịnh vượng nhất trên thế giới, các mặt hàng đặc biệt quan trọng là rum, cá, muối, và thuốc lá.[24]

Đạo luật Cấm vận 1807 được thông qua trong Các cuộc chiến tranh của Napoléon, và Chiến tranh Hoa Kỳ - Anh Quốc năm 1812 khiến hoạt động cảng của Boston suy giảm đáng kể. Mặc dù ngoại thương hồi phục sau chiến sự, song trong thời gian quá độ này các thương nhân của Boston tìm được giải pháp thay thế cho đầu tư tư bản của họ. Sản xuất trở thành một thành phần quan trọng trong kinh tế thành phố, và đến giữa thế kỷ 19, tầm quan trọng kinh tế của khu vực sản xuất công nghiệp vượt qua mậu dịch quốc tế. Cho đến đầu thế kỷ 20, Boston duy trì vị thế là một trong những trung tâm sản xuất lớn nhất toàn quốc và trở nên nổi tiếng với ngành sản xuất hàng may mặc và công nghiệp hàng da thuộc.[25] Một mạng lưới các sông nhỏ tiếp giáp với thành phố và liên kết nó với các khu vực xung quanh, việc vận chuyển bằng đường thủy trở nên thuận tiện và dẫn đến số nhà máy tăng nhanh. Sau đó, một mạng lưới đường sắt dày đặc xúc tiến công nghiệp và thương nghiệp của khu vực.[26]

Trong giai đoạn này, Boston cũng phát triển mạnh về văn hóa, được ca tụng vì sinh hoạt văn học thăng hoa và bảo trợ hào phóng cho nghệ thuật,[27][28] với việc những thành viên của các gia tộc Boston cổ—cuối cùng được gán danh hiệu Boston Brahmin—tiến đến việc được xem là tầng lớp tinh hoa về xã hội và văn hóa của quốc gia.[29] Boston cũng trở thành một trung tâm của phong trào bãi nô.[30]

Năm 1822,[31] các thị dân Boston bỏ phiếu ủng hộ đổi tên chính thức từ "the Town of Boston" sang "the City of Boston", và đến ngày 4 tháng 3 năm 1822, nhân dân Boston chấp thuận đặc quyền hợp thành tổ chức thành phố.[32] Vào thời điểm Boston được trao tình trạng thành phố, dân số thành phố là 46.226, còn diện tích thành phố chỉ có 4,7 dặm vuông Anh (12 km2).[32]

Trong thập niên 1820, dân số Boston tăng trưởng nhanh chóng, và thành phần dân tộc của thành phố biến đổi đột ngột khi có các làn sóng người châu Âu nhập cư đầu tiên (sau khi độc lập). Những người Ireland nhập cư chiếm ưu thế trong làn sóng di dân vào giai đoạn này, đặc biệt là sau nạn đói khoai tây Ireland; đến năm 1850, có khoảng 35.000 người Ireland sống tại Boston.[33] Trong nửa cuối của thế kỷ 19, số người Ireland, Đức, Liban, Syria và các sắc dân khác định cư tại Boston ngày càng tăng.[34] Đến cuối thế kỷ 19, các khu phố lõi của Bostan trở thành những khu biệt lập của những người nhập cư khác biệt về dân tộc—những người Ý sống tại North End,[35] người Ireland chiếm ưu thế tại South Boston và Charlestown, và người Do Thái từ Nga sống tại West End. Những người nhập cư Ireland và Ý đem theo Công giáo La Mã, và hiện nay giáo hội này là cộng đồng tôn giáo lớn nhất của Boston,[36] và từ đầu thế kỷ 20, người Ireland đóng một vai trò lớn trong chính trị Boston- các nhân vật xuất chúng gồm có Gia tộc Kennedy, Tip O'Neill, và John F. Fitzgerald.[37]

Từ năm 1631 đến năm 1890, diện tích của Boston tăng gấp ba lần thông qua cải tạo đất bằng cách lấp các đầm lầy, bãi bùn, và khoảng trống giữa các khu bến cảng dọc theo bờ biển.[38] Nỗ lực cải tạo lớn nhất diễn ra vào thế kỷ 19; bắt đầu vào năm 1807, phần đỉnh của Beacon Hill được sử dụng để lấp một hồ chứa 50-acre (20 ha) mà sau này trở thành khu vực Haymarket. Các dự án cải tạo vào giữa thế kỷ tạo nên các bộ phận quan trọng của những khu vực South End, West End, Financial District, và phố Trung Hoa. Sau Đại hỏa hoạn Boston năm 1872, các công nhân sử dụng gạch vụn từ những công trình kiến trúc để đổ dọc theo bờ biển/sông của khu trung tâm. Từ giữa đến cuối thế kỷ 19, các công nhân lấp được gần 600 acres (2,4 km²) vùng đầm lầy nhiễm mặn của sông Charles ở phía tây của Boston Common bằng sỏi đưa đến bằng tàu hỏa từ các đồi của Needham Heights. Thành phố sáp nhập các đô thị lân cận: South Boston (1804), East Boston (1836), Roxbury (1868), Dorchester (1870), Brighton (1874), West Roxbury (1874), Charlestown (1874), và Hyde Park (1912).[39][40] Các đề xuất khác về việc sáp nhập Brookline, Cambridge,[41] và Chelsea,[42][43] không thành công.

Đến đầu và giữa thế kỷ 20, thành phố trải qua suy tàn do các nhà máy trở nên cũ nát và lạc hậu, và các doanh nghiệp chuyển ra khỏi khu vực vì giá lao động ở những nơi khác rẻ hơn.[44] Boston đối phó bằng các dự án hồi phục đô thị khác nhau theo chỉ đạo của Cục Tái thiết Boston (BRA), thể chế được thành lập vào năm 1957. Năm 1958, BRA bắt đầu dự án nhằm cải tạo khu phố West End có tính lịch sử. Hành động phá hủy trên quy mô lớn gặp phải phản đối dữ dội của công chúng.[45] BRA sau đó tái thẩm định cách tiếp cận của họ đối với cải tạo đô thị trong những dự án tương lai, kể cả việc xây dựng Trung tâm Chính phủ. Năm 1965, Trung tâm Y tế Columbia Point tại khu phố Dorchester trở thành trung tâm y tế cộng đồng đầu tiên tại Hoa Kỳ được mở cửa. Trung tâm y tế này vẫn hoạt động và đến năm 1990 thì trở thành Trung tâm y tế cộng đồng Geiger-Gibson.[46] Khu liên hiệp Columbia Point được tái thiết và phục hưng thành một cộng đồng thu nhập hỗn hợp mang tên Harbor Point Apartments từ năm 1984 đến năm 1990.[47]

Đến thập niên 1970, kinh tế thành phố bùng nổ sau 30 suy sụp. Một lượng lớn nhà cao tầng được xât dựng tại Financial District và tại Back Bay của Boston trong giai đoạn này.[48] Sự bùng nổ này tiếp tục cho đến giữa thập niên 1980. Thành phố trải qua xung đột khởi đầu từ năm 1974 do các "xe buýt phế trừ cách ly chủng tộc", dẫn đến náo động và bạo lực quanh các trường công trong suốt thập niên 1970.[49]

Boston là một trung tâm tri thức, công nghệ, và chính trị song để mất một số thể chế khu vực quan trọng,[50]trong đó có việc The New York Times mua lại The Boston Globe by,[51] và để mất các thể chế tài chính địa phương thông qua sáp nhập và mua lại, như FleetBoston Financial bị Bank of America có trụ sở tại Charlotte mua lại vào năm 2004.[52] Các chuỗi cửa hàng bách hóa đặt cơ sở tại Boston là Jordan Marsh và Filene's đều hợp nhất với Macy's có trụ sở tại Cincinnati.[53] Boston trải qua thượng lưu hóa vào nửa cuối thế kỷ 20,[54] với giá nhà ở tăng mạnh từ thập niên 1990.[55] Chi phí sinh hoạt gia tăng, và Boston trở thành một trong những nơi có giá cả sinh hoạt cao nhất tại Hoa Kỳ,[56] Bất chấp vấn đề chi phí sinh hoạt, Boston vẫn xếp ở thứ hạng cao trong các bảng xếp hạng dễ sống, xếp thứ 36 toàn cầu về chất lượng sinh hoạt 2011 trong một khảo sát đối với 221 thành phố lớn.[57] Tháng 4 năm 2013, hai quả bom phát nổ trong khuôn khổ Marathon Boston, khiến ba người thiệt mạng và 264 người bị thương.[58]